毛澄是明朝中期的一位官员，出生于江苏昆山。弘治六年，他通过科举考试考中进士，随后被任命为翰林修撰，负责文献编修工作。

后来，他参与编修的《会典》一书完成，因表现出色，被提升为右谕德，专门担任东宫的直讲官。在武宗皇帝尚为太子时，他的讲解深得孝宗皇帝赞赏，孝宗大为高兴，甚至当场撤销正在举行的宴席，将其作为嘉奖赠予毛澄。

武宗皇帝即位后，毛澄被提升为左庶子，直接参与经筵讲授。没过多久，由于母亲去世，毛澄不得不返回家中守丧。

到了正德四年，宦官刘瑾为了打压文官集团，挑剔《会典》中的一些细节错误，对参与编修的官员一并贬谪，毛澄被降为翰林侍读。

不久，毛澄守丧期满，重新回到朝廷，获得晋升为学士，掌管翰林院事务，期间还曾任礼部侍郎。

正德十二年六月，毛澄被直接任命为礼部尚书。

当年八月初一，武宗皇帝身穿便装外出游玩，毛澄带领侍郎王瓒、顾清等上书请求皇帝回宫。然而武宗皇帝随后又多次外出游历居庸关、宣府等地，长时间不归。毛澄等官员多次苦苦劝谏，但皇帝始终未做回应。

直到次年正月，武宗皇帝终于回到京城，命令百官穿军装到郊外迎接，毛澄等请求改穿平时官服，却被皇帝拒绝。

正德十三年七月，武宗自称“威武大将军朱寿”，率军巡守边防，前往宣府、大同等地。毛澄多次上疏劝谏，但均无效。

十二月，武宗皇帝依旧迟迟不肯回京，毛澄率众大臣联合上书，语气诚恳劝告皇帝回朝，然而依然无任何回应。

直到正德十四年二月，武宗才返回京城。不久，他下令礼部发布通告：“总督军务、威武大将军、总兵官、太师、镇国公朱寿将派驻京城两畿，之后还要前往山东祭拜东岳和孔子，祈求百姓幸福。”

作为礼部尚书，毛澄大感震惊，立即上书质疑：“陛下作为天子，继承祖宗基业，天下皆知其皇帝身份，为何自贬身份，称呼自己为‘威武大将军朱寿’？臣等实难理解陛下此举用意。”

随后，毛澄详细列举五条理由反对此举，但武宗皇帝未予回复。

不久后，宁王朱宸濠在江西发动叛乱，武宗亲自南征以彰显军威，征讨结束后在南京逗留一年多。期间，毛澄屡次上书请求皇帝尽快返回北京，然而依然未获回应。

武宗车驾返通州时，听信江彬建议，欲速即处死叛王朱宸濠。毛澄则引用宣宗时期汉族庶民的先例，劝告皇帝先回京向祖庙告祭，举行俘虏献仪式后再处死叛王，但皇帝未采纳其建议。

此外，宦官王堂镇守浙江，要求为自己建生祠，西番阐化王使臣请求额外赏赐九万斤茶叶，毛澄均上书坚决反对，但武宗皇帝多次置若罔闻。

武宗驾崩后，毛澄与大学士梁储、寿宁侯张鹤龄、驸马崔元、太监韦霖等人共同迎接继位的嘉靖皇帝朱厚熜。

一行人抵达安陆，正准备拜见嘉靖皇帝时，有人提议用天子礼仪进行觐见，毛澄反对，认为刚即位就行大礼，今后如何逐渐增礼？若此礼废除了群臣劝进、皇储辞让等礼节，又将如何？

嘉靖皇帝继位仅六天，便下旨讨论其生父兴献王的主祀和尊称。毛澄不久召集文武群臣，经商议后上书：“宋代理学家程颐指出，过继为子者即为父母，而生父母则称伯叔父母，这是伦理大纲。生养恩情尊崇至极，应另立特殊称号，以明确王位正统，同时尊敬亲生父亲。故陛下应称孝宗皇帝为‘皇考’，兴献王改称‘皇叔父兴献大王’，王妃为‘皇叔母兴献王妃’。”

嘉靖皇帝听后大怒：“父母的称呼怎可更改？”下令再议。

二十天后，毛澄再次召集大臣递交决议：“依《礼》，过继即为人子，自天子至庶民皆然，陛下应尊奉兴献王为‘皇叔父兴国大王’，礼数已至极致，不能再加。”

嘉靖仍不满意，驳回方案，要求重新商议。

毛澄再度带领朝臣议定，上书坚持称呼“皇叔夫兴献大王”无异议，且在‘叔父’前加‘皇’字，排除其他藩王与其平级，‘大’字彰显尊崇仅次皇位。

然而，嘉靖皇帝坚决推崇亲生父母，加上进士张璁上书激烈批评礼官意见荒谬，嘉靖动摇，遂将毛澄等上书压回未发。

此后，毛澄屡次苦谏，嘉靖为尊奉亲生父母，竟派宦官秘密访谈毛澄，甚至在其面前跪拜，但毛澄依旧坚决反对，连续上书五六次。感觉难以说服皇帝后，毛澄便称病辞官。

嘉靖多次挽留，至嘉靖二年二月，毛澄病势严重，才同意辞职。返乡途中，毛澄不幸去世。